< Home < Nieuws < Artikel Nieuws

Beta-lactaam antibiotica getest in diermodel voor ALS

Op 6 januari heeft een Amerikaanse onderzoeksgroep een artikel gepubliceerd in het gerenommeerd tijdschrift Nature, over een nieuwe stap in het onderzoek aan ALS*.

Het betreft vooralsnog een bevinding in ratten en muizen. Het blijkt dat antibiotica uit de penicilline-familie enige bescherming geven op motorneuronen en spierkracht. Deze antibiotica zorgen voor verhoogde aanmaak van een natuurlijk voorkomend eiwit, GLT1 (ook bekend als EAAT2), dat overmatig glutamaat onschadelijk maakt. Glutamaat is een zogenaamde neurotransmitter, een stof die zorgt voor overdracht van prikkels in de zenuwen. Een ophoping van glutamaat kan echter schadelijk zijn.

Al langere tijd is men op zoek naar stoffen om de aftakeling van motor neuronen mee te remmen, bij ziektes zoals ALS. Tot nu toe is er geen medicijn dat de ziekte echt tot stilstand brengt. Verschillende invalshoeken worden gebruikt om toch voortgang af te dwingen op dit moeilijke gebied. Een van de nieuwere benadering is zogenaamde "high throughput screening". Dit wordt sinds enkele jaren toegepast voor diverse ziektes, ook neuromusculaire ziektes, en voor SMA heeft het al een paar interessante kandidaat medicijnen opgeleverd.

Je zou kunnen zeggen dat high throughput screening een efficiënte manier is om een speld in een hooiberg te zoeken. Twee dingen zijn kenmerkend voor deze methode: een betrekkelijk eenvoudig uitleessysteem, zoals een de aanmaak van één specifiek eiwit, en een hele batterij stoffen die je tegelijk test. In dit geval zijn meer dan duizend bestaande medicijnen getest op een nieuwe eigenschap: het effect op GLT1. Het voordeel hiervan is dat deze stoffen al uitvoerig bestudeerd zijn op veiligheid en effectiviteit, zij het voor andere ziektebeelden.

De screening liet zien welke medicijnen een positief effect hebben op de aanmaak van GLT1 in gekweekte, dierlijke ruggenmergcellen. Het bleek dat een aantal antibiotica verwant aan penicilline, de zogenaamde beta-lactaam antibiotica, GLT1 expressie stimuleerde. Kennelijk wordt het GLT1 gen intensiever afgelezen, met gevolg dat er meer eiwit wordt gemaakt. Beta-lactaam antibiotica zijn bekend om hun remmende werking op de bacteriële stofwisseling.

Toen het antibioticum ceftriaxone werd toegediend aan proefdieren bleek dat er extra GLT1 tot expressie kwam in de hersenen, wat zorgde voor meer transport van glutamaat. Uit eerder onderzoek was al bekend dat cefratiaxone een beschermend effect had op gekweekte cellen die gevoelig waren voor glutamaatschade. In het actuele onderzoek is ceftriaxone dan ook toegediend aan muizen met een ALS-achtige ziekte (SOD-1 muizen). Toediening rond het moment dat de ziekteverschijnselen zichtbaar werden vertraagde het verlies aan spierkracht en lichaamsgewicht, gedurende 6 weken. De behandeling gaf ook een bescheiden levensverlenging.

Behandeling nog vóórdat een ziekte zich openbaart zou erg gunstig kunnen zijn, maar in dit onderzoek gaf vervroegde behandeling van de muizen ongeveer dezelfde uitkomst als de latere behandeling. Als oorzaak vermoeden de onderzoekers dat GLT1 pas afneemt in een later stadium van de ziekte. Vervolgens is een andere groep muizen juist in een zeer laat stadium van de ziekte behandeld. Het bleek dat dit toch nog het afsterven van de motor neuronen wat vertraagde.

Het belang van dit onderzoek is dat een groep stoffen die tot nu toe gebruikt zijn als antibiotica ook een heel ander effect blijken te hebben, namelijk verhoogde genexpressie van een glutamaat transporter. Toch zijn de onderzoekers voorzichtig in hun verwachtingen, en spreken van 'potentiële' medicijnen voor neurodegeneratieve ziekten. Dit is overigens niet de eerste keer dat antibiotica een vertragend effect bleken te hebben op een diermodel voor ALS; voor minocycline is het al eerder beschreven. In 2004 is een eerste studie gepubliceerd over de veiligheid van minocycline bij ALS patiënten. De onderzoekers trokken toen nog geen conclusie over de werkzaamheid van minocycline, maar schreven dat een uitgebreidere trial naar de effectiviteit van dit middel inmiddels was gestart.

*Rothstein JD, e.a., Beta-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression, Nature 2005 (433) p.73.